大家好，我是俞立，来自清华大学生命科学学院。非常高兴来到格致论道，分享我们团队十多年间对迁移体做研究的过程。

可能跟很多同学一样，当读完教科书以后，我们会觉得世界上大部分的知识已经在教科书里面了，而且逻辑自恰，似乎没有什么其他的知识需要我们自己去寻找、去发现。

也就是说，我知道的内容有这么大的一个范围，外面可能只是有点边边角角还不知道。这就是我们已知的未知。

但是，做了多年的科研工作以后，我现在觉得其实应该是这样。实际上我们知道的东西比不知道的东西要少得多。外面最大的那一块不知道的东西就叫未知的未知，这些未知我们甚至不知道它存在。

那怎样发现未知的未知呢？有些时候得靠运气，得靠你的一个偶然的发现。

在细胞外发现“一颗石榴”

我自己是做细胞生物学研究的。细胞是生物形成的基本单元，而细胞器即细胞亚结构，又是组成细胞的最基本的单元。

在每一个细胞器里面都有很多东西，比如我们哺乳动物的细胞里面有线粒体、有内质网、有溶酶体，它们都执行着某种的功能。没有这些细胞器或者说细胞亚结构，我们的细胞是无法工作的。

从100多年前开始，科学家用一系列的手段对它们进行研究，其中最主要的一个手段就是电子显微镜。有了电子显微镜之后，我们就可以把细胞切开，里面有哪些东西都能看得清清楚楚，很多细胞结构的发现都是借助显微镜实现的。

我原来做的是另外一个生物学过程，叫自噬。在自噬的相关研究中，一位日本科学家大隅良典做了特别主要的工作，他在2016年的时候获得了诺贝尔生理学或医学奖。

我做自噬的时候，经常需要用到电子显微镜。我在细胞外面经常会看到这样的一些结构，可能很多跟我一样的研究者都见过这些东西。那么这些结构究竟是什么呢？

它有可能是死掉的细胞的碎片，也可能是细胞扔出去的一些垃圾。大多数人都习惯了，看见了以后都没什么感觉，我自己一开始也是这样子的。

然而有一天，我们看到一个特别漂亮的结构。你看，它是一个大的囊泡，中间有很多非常小的囊泡。当时我也不知道它叫什么名字，但是因为它长得像一个切开的石榴，我们就把它叫做石榴体。后来，我还真把石榴体这个名字写到第一篇文章里面去了。

因为这个结构如此地漂亮，看着让人不觉得是细胞碎片或者是细胞死后的残骸。感觉更像是经历了亿万年的进化，为了某种特殊目的而进化出来的结构。所以我就开始对它感兴趣了。

一开始我们做了另外一些实验，比如用一种可以对物体表面成像的扫描电子显微镜来观察它。我们看到，这些泡实际上不是孤立地待在外面的，而是被一根细丝连在细胞上的。到了这个时候，我越来越觉得这个东西有意思了。剩下的问题，就是我们怎么研究它。

我就跟我的这些非常能干的学生们说，在研究自噬的时候，我看到这个东西觉得很有意思，要不要你上去做一做？他们说，俞老师，你这个东西不靠谱啊，凭什么用两张电子显微镜照片就要开始一个新的研究呢？

非常幸运的是，那时候有一个新同学进来了，新同学比较相信老师的话。他叫马亮，胆子也很大，我跟他说这个东西特别好玩，我想知道这到底是怎么回事，你想不想知道这些结构是什么？他就说，我想。

之后，他在非常有经验的师姐彭俊雅的带领下一起做实验，我们就想办法把这个结构从细胞里面纯化出来了。拿到结构以后，我们就有办法找到什么样的蛋白在上面富集。找到富集的蛋白以后，我就可以给它打一个荧光标签。

荧光标签是什么呢？这也是一个非常有意思的、非常重要的发现。这是由一个叫下村修的科学家发现的。他在深海的水母里面发现了这种荧光蛋白，在一定波长的紫外线照射下，这种蛋白会发出荧光。

这项技术彻底改变了细胞生物学领域。有了它，我们可以把任何一个荧光蛋白加到我想研究的蛋白表面，这样我就可以观察到它在细胞里面的定位在哪儿、动态是怎样的。

于是，我们找到了这个结构上面最富集的一些蛋白，给它们加上了荧光标签，再把它放到细胞里面。

这就是我看到的东西，当时真是非常震撼。我还记得刚刚发现这个结果的时候，我跟马亮还有我能找到的所有在我旁边的邻居老师们，大家都坐在显微镜跟前看，说既然有这样的东西，以前为什么就没有看到呢？

当这个照片出来了以后，我们马上就知道了它是细胞迁移所依赖的。细胞在前面爬，后面留下了这些很长的丝，丝上长出了这个泡，因此我们就把它叫做迁移体。

接着问题又来了，这个迁移体究竟是用来做什么的呢？在回答这个问题之前。我的一些好朋友也提出了问题。他们首先是我的好朋友，所以不会委婉，他的问题和批评意见都是为我好，而且他们还是特别好的科学家。当时他们说，你这个玩意儿到底是真的假的？

什么叫真的假的呢？因为我们的细胞是养在细胞培养皿里面的，细胞培养皿的底非常硬，产生出这种情况，按我们科学的术语来说，可能会是一个体外的假象。我就问我的好朋友，我怎样证明它不是一个体外假象，你才会相信呢？他说，如果是在真正的动物的体内给我看见这个现象，那我就相信了。

当时没有太多的技术可以让我们做到这些，于是我们就花了很长时间，把相应的显微成像技术和标记技术给开发出来了。开发出来以后我们现在就发现，这是一个在进化上非常保守的过程。

这是一个阿米巴虫，是一个原生生物，属于黏菌。它平常就在土壤里面自由地爬行，寻找细菌并吃掉他们。它就会留下迁移体。

这是一种很小的鱼叫斑马鱼，我们经常用它来研究胚胎发育的过程。那它有没有迁移体呢？当时，我的学生姜东做了很多工作。其实在他之前，也有很多同学做了尝试，想要在体内看到这个现象，但都失败了。因为他们在试的时候，并不相信体内有这个现象。但姜东不太一样，他相信这个现象是存在的。所以当他没有看到的时候，他告诉我说：“老师，我这实验没做好，可能条件没找对。我们再试一次。”

他的坚持完完全全造成了不一样的结果。最后，他在孟安明院士实验室的帮助下，在姜政的帮助下，成功地在斑马鱼胚胎发育的一个特殊的时期发现了迁移体。

接着其他同学也发现了。张翠芳就在鸡胚绒毛尿囊膜，就是鸡蛋里面的一层膜里发现了迁移体。到这个时候，我们就有了信心，同时我们相应的技术也发展起来了。

于是姜东又和王暄在一起研究，他们把一只活的小鼠放到显微镜上面，在它肝脏的血管里面看到了很多免疫细胞。这是一种特殊免疫细胞，叫中性粒细胞。它也产生了迁移体。当然，这是在病理情况下。

这是一个肿瘤细胞，肿瘤在转移的时候也会在血管里面产生迁移体。

有了这些证据以后，我们就证明了这个东西不是假象。下面我们就要开始对它进行深入地研究了。

在2012年，我看到了这个现象，就像挖了一个“坑”。进了这个“坑”以后，我一直在挖掘这个现象，越挖越深了。

它有几个核心的问题：第一，它是怎么产生的；第二，它的功能是什么；第三，它对我们有什么用。这些问题里最重要的就是它的功能。

我们生物学家研究这些未知的生物现象的时候有点像什么呢？我就像是地球上的一个工程师，看到了一艘外星来的飞船，就想知道它这个飞船是怎么工作的。我怎么办？

第一件事就是上去看看有哪些零件，第二件事就是把这些零件一个一个地拆掉，拆到某个零件时飞船启动不了，我就知道这个零件是控制飞船的。最后，我就可以通过这样的方式发现飞船的工作原理。

对我们来说也是一样的。我们看到哪些基因在调控它，再把这些基因敲除掉，再看这个动物哪些地方出问题，那么我们就知道迁移体的功能大概是什么了。

从2018年以后，我们开始意识到，它是免疫系统底层的原则。我们现在也开始积极地探索它对我们的疾病有些什么作用，是不是基于迁移体发展出新的诊疗手段。

我们的研究策略就是从机制到功能到工具开发，核心就是希望把我们的发现变成发明。要讲清楚这件事需要一些非常专业的知识，我今天在这里尝试做个简单的解说。

我们现在发现，迁移体的形成是由一系列特别精细的生化反应来调节的。

那么当我们鉴定了这些酶可以催化迁移体产生的时候，我们就可以做基因敲除，也可以发展小分子抑制剂来抑制迁移体的产生。

我们还和颜宁教授实验室合作，把在迁移体中发现的一个主要蛋白拿下来，放到一个人工的脂质体里面，然后模仿细胞迁移。

当把脂质体拉成一根丝的时候，你就会发觉，只要有这个蛋白，迁移体样的结构就会长出来。这个过程同物理学家合作之后，可以还原成一个物理的公式，这说明迁移体长大是一个物理过程。

当然这中间还有一些问题，比如这里面的小泡是什么东西呢？

这些小泡实际上是我们非常熟悉的东西。细胞生物学的主线之一就是研究细胞的信号分子是怎么分泌到细胞外面的。有三代科学家在差不多半个世纪的时间里，搞清楚了一些特别重要的信息分子是如何从细胞里面送到细胞外面，从而调控其他细胞的活动的。通常来说，这些信息分子，包括细胞因子、趋化因子一定要放到一个小泡里面，通过这个小泡送到细胞的表面来释放。

我们的研究发现，实际上迁移体里面小泡就是分泌小泡，它里面装的东西就是这些重要的细胞因子。它的整个设计就像我们的高铁系统一样。这些小泡在细胞胞体里面产生以后，通过丝里面的“轨道”还有马达蛋白，最终就送到迁移体里面，再释放出去。这个工作方式就跟神经突触的释放很像。

给大家看一个例子，这个是李栋教授做的。可以看到一个马达蛋白把一个单独的小泡快速运到迁移体里面的过程。

当这个过程出现了之后，各种各样重要的信息分子就会富集在迁移体里面。

搞清了这些基本的机制以后，我们就可以开始研究它的功能了。

现在我们已经知道它可以运输物质、扔垃圾、传信息。

这是我最喜欢的“电影”之一，绿色细胞产生了迁移体，这些迁移体又被红色细胞吃掉。接着绿色细胞迁移体里面的所有物质，包括核酸、蛋白、脂质等就会进入红色细胞里边，这就有可能会产生某种影响。我们有一系列的工作来验证这一点。这就是“运物质”。

“扔垃圾”也是很好玩的事情。有一天，焦海峰博士拿着这张照片给我看。他看到这个迁移体里面有很多线粒体。我就说不对啊，我做了那么多次实验，从来没有见过迁移体里面会有线粒体。直到后来，我突然想起一件事情。

这里我插一句“意外粗心原则”。这是分子生物学的先驱麦克斯·德尔布吕克（Max Delbrück）的名言。他说做实验你有时候要粗心一点。只有粗心，才会有偶然事件的发生，让你看到平常按计划看不到的东西。但同时你也得要足够的小心，才能知道到底发生了什么，不会把偶然事件给漏掉。

后来我就问了焦海峰，他是练健美的，在北京拿过很好的名次。那时候他正在备赛，细胞就养得一塌糊涂。细胞受了刺激以后，这些事情就发生了，这就是为什么我没有看到线粒体，而他看到了。

焦海峰也很快就意识到了这一点，说老师，我细胞没养好，那几天我都在健身房。那怎么再次看到这个现象呢？他马上就把一些线粒体的刺激物加到了培养基的液体里面，很快就又看到了，非常好地重现这个过程。

当然，迁移体最重要的功能是传播信息。大家都知道，通信有几种方式。一种通信是我在这讲，大家都听得到。还有一种是我们可以打电话、发微信一对一地传递信息。那迁移体是怎么通信的呢？它就相当于细胞留下的脚印，里面都有信息分子。是不是就像蚂蚁一样，一边跑一边留下信息素，就带着其他蚂蚁跟着往前走？

用一项我们的工作来证明。我一直很好奇，血管为什么会长成这个样子呢？为什么它有如此特定的模式呢？

关于血管新生的机制我们知道的已经很多了。主要就是新生血管顶端的Tip细胞，它会接受一个信号分子叫VEGF。

问题就来了，VEGF的模式又是怎么出来的呢？我的实验室就像个动物园一样，有很多很多的动物。张翠芳加入我实验室以后，她就一直采用鸡胚绒毛尿囊膜做实验。有些时候我一听说有小鸡孵出来了，就知道翠芳没有好好干活，因为她没有及时做实验，让小鸡都孵出来了。

很快她就发觉，在鸡胚绒毛尿囊膜里面有一些跑得特别快的细胞。

我们鉴定以后发现，这是一种叫单核细胞的免疫细胞。它平常就乖乖地待在血管壁的内部。

但是一到血管新生的时候，这些细胞就会跑出去，跑出一条通路来，并在这个轨迹上面留下了迁移体。

而迁移体里面就有很多刺激血管新生的因子VEGF。

那么在这个基础上，我们提出一个模式：迁移体就像一个人在沙滩上走留下的脚印，留下的这个迁移体就指引着血管的新生。

我们第一期阶段的工作都集中在发育上，因为在成年的动物里面，大多数的细胞都是不动的。什么细胞会动呢？免疫细胞。于是我们花了非常多的时间开发了相关的技术。

现在我们有几个基本的结论，第一个是所有免疫细胞都能产生迁移体。大家在上面可以看到很多不同的免疫细胞，这些迁移体都是在活体小鼠的体内拍到的。

我们研究了其中一些免疫细胞产生的迁移体，现在已经知道了一些新的东西。比如中性粒细胞。当时我看到中性粒细胞留下这么多迁移体，认为这对细胞来说应该是非常不划算的事情。那如果进化让这样一个现象保留了下来，就一定有它的目的。

那么我就在想，它究竟为什么呢？后来当我们把中性粒细胞分选纯化出来以后，发现它和血小板长得很像。

大家一直以来都知道，凝血系统的核心是血小板。但是我们最近的这个工作发现，当伤口产生之后，你的身体发生的第一件事，是迁移体会跑到伤口那地方去。

在那地方它碰到了血小板以后，就把血小板激活了，最后形成血栓把伤口封闭上。所有的这些工作就显示出一个可能性——中性粒细胞迁移体是凝血系统的核心成分。

所以，迁移体到底是什么东西呢？实际上就是免疫细胞释放出的一个“无人机”，它可以不断地通过产生的迁移体来调节我们的免疫反应。

提到免疫，这就跟我们很多疾病，包括病毒感染、细菌感染、肿瘤免疫逃逸、自身免疫疾病等等都相关了。

从几年前开始，我们也跟医院里一些非常优秀的医生科学家们展开了合作。希望我们的这些工作在未来可以变成诊疗手段，有助于我们的健康。

谢谢大家！