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蔚蓝的大海带给我们的不仅仅是“面朝大海，春暖花开”的心灵上的治愈，它蕴含的丰富的海洋生物药物资源也带给我们身体上的治愈。
我们华夏民族是一个非常智慧的民族，早在公元前三世纪就认识到了海洋生物的药用价值，并且用它来治疗疾病。
海洋药物的发展历程
在《黄帝内经》中有一则方剂记载：“四乌则骨，一虑茹丸”。该方剂以鲍鱼汁共饮可以治疗妇女血崩。
到了秦汉时期，人们对海洋生物的药用价值认识就更加深刻，于是在《神农本草经》中记录的有明确药性的海洋生物药物就有13种。
到了明清时期，我国海上力量增强，对海洋的探索能力也更加深入，所以在《本草纲目》以及《本草纲目拾遗》中记录的海洋药物就有110种。
改革开放以来，我国更加重视对海洋生物资源的挖掘和利用。
2004年，国家海洋局启动了我国近海海洋生物资源的调查与评价专项，也称为908专项，历时5年时间，把从南到北的近海海洋生物资源都做了系统的调查。
2009年，由中国海洋大学管华诗院士带领编撰的《中华海洋本草》一书，就详细记录了有明确药性的海洋中药613种。
给大家列举两种非常常见的海洋中药。
左边这个是鲍鱼的壳，在中药里又叫石决明，听它的名字与决明子很相似，的确，它们的功效也有些类似，都有清肝明目的功效。
右边的是《黄帝内经》中提到的乌贼骨，是止血良药。
小时候，老人就会把吃完的乌贼骨留下来，把它干燥了，如果有手指割破、擦伤，就会刮下来一点粉末，涂上就能很快地止血。
不仅这些海洋中药是海洋药物的研究对象，就连这种广东人特别喜欢吃的海鲜、生蚝、海蛤，也是海洋药物的研究对象。
海洋药物的发展源于中医中药的发展，但是现代的海洋药物更多的是指以海洋当中的植物、动物、微生物为药源，利用现代的科学技术方法提炼而成的药物。
它们大多属于天然产物的范畴，或者是基于天然产物改造而来的。
我们都知道，地球是一个蓝色的星球，地球的表面有71%被海洋所覆盖。
也就是说，海洋是地球上最大的生态系统，它蕴含的生物资源的丰度是远高于陆地生物的。
右图是海洋生物的分布图。
我们看上层，它是处于潮间带的生物，这一部分的生物丰度是最大的。但是，这部分的生物要忍受潮涨潮落这样一个巨大的环境落差。
处于中间层和下层的海洋动物，要忍受缺少光照、缺氧以及高压，甚至是高寒的极端环境。
海洋生物为了生存，就会在自身成长和代谢的过程中产生一些特殊的物质。
这些特殊的物质被天然产物化学家拿过来，就能获得结构比较独特、活性也比较特殊的物质。
但我们现在发现的海洋化合物有3万多种，其中有一半具有很好的生理活性。
换句话说，海洋堪称一个巨大的“蓝色药库”，海洋药物也是海洋给予人类最珍贵的馈赠。
正是因为从海洋中获得的这种特殊结构的化合物，还有它们特殊的功能，给复杂疾病的治疗带来新的希望。
海洋药物对复杂疾病的贡献
早在上世纪80年代，我们实验室的老一辈科学家徐祖洪研究员，就在海带中发现了一种特殊化的硫酸多糖，叫褐藻多糖硫酸酯，它在抗慢性肾衰上具有很好的疗效。
现在基于褐藻多糖硫酸酯开发的抗肾衰药物，也已经成为临床上治疗肾衰的主要用药之一。
后续的研究我们又发现这种硫酸化的多糖，对糖尿病的并发症还有很好的疗效。
2015年，我们也提交了它对糖尿病肾病的临床适应症的申请。
目前，我们也进行了糖尿病足的研究，也已经完成了全部的临床前实验，正在提交临床申请。
海洋药物也在神经退行性疾病，也就是大脑里有个“橡皮擦”的阿尔茨海默症当中获得了一个重大突破。
它也来源于海藻，就是海藻当中提取的甘露寡糖二酸，GV-971，去年也被批准用于阿尔茨海默症的治疗。
除了上述重大疾病外，海洋药物对复杂疾病的贡献最大的其实还是癌症。
下面我给大家介绍一种海洋界的抗肿瘤明星，就是这个海鞘，它是一种非常美丽的被囊动物，在海洋当中也是分布极广。
大概有2300多种海鞘，大致可以分为三类，也就是左上图的菊海鞘，左下图的通体透明的玻璃海鞘以及右图的柄海鞘。
为什么说它们是抗肿瘤界的明星呢？
因为目前进入临床研究的海洋类的抗肿瘤药物，大约有将近一半是来自于海鞘的，而且第一个被批准用于临床治疗的海洋抗肿瘤药物也来源于海鞘。
大概在上世纪60年代，美国发起了一个向海问药的热潮。
也就是在那个时候，他们在加勒比海鞘里面发现了一种具有很强的抗肿瘤活性的物质，他们当时把它命名为海鞘素。
由于当时条件的限制，并没有解析出海鞘素的化学结构，直到1990年，美国伊利诺伊大学Rinehart教授解析了它的化学结构。
1994年，西班牙有一个制药公司pharamar买了他的专利权，他们想把它开发成一个抗肿瘤的新药。
当时人工养殖了大量的海鞘，试图从里面提供足够量的抗肿瘤的 Et743，但当时每一吨只提不到一克，显然这个量是不够临床研究的。
他就求助了哈佛大学化学系的教授，1996年打通了它的全合成路线。
2007年，这个药物终于被欧盟批准，用于软组织肉瘤的治疗。
它是1969年时活性被发现，但是直到2007年才上市，中间经历了30多年的过程，这也说明海洋药物研发是比较困难的。
采样难、提取难、合成难，但是这个药物的上市也给了海洋药物研发的人很大的信心，也就是说好的东西、有用的东西就一定会发光的。
海洋药物对于癌症的另一个贡献就是在癌症痛上面，大家应该都知道，影响肿瘤病人生存质量的一个很重要的原因就是疼痛。
据统计，55%的肿瘤病人经历过中度至重度的疼痛，66%的癌症晚期患者或转移瘤患者经历了重度的疼痛，这种疼痛到底有多疼？
如果我们把分娩的疼痛比喻成10级痛，那么癌症晚期的疼痛就是持续性的10级痛。
生产痛可以随着婴儿的娩出得以缓解，但是这种疼痛是无法缓解的，目前能缓解这种疼痛的只有吗啡。
吗啡是一种依赖性、成瘾性药物，所以随着使用时间的延长，必须增加它的使用剂量，这种药物在医院里面是严格管控的。
所以这么多年来，药学家一直在致力寻找，有没有一种药物既可以止痛，但又不具有成瘾性呢？
我们在美丽的贝壳类的芋螺中找到了答案，芋螺有非常漂亮的外壳，在南海海域中分布也极广。
左图就是芋螺捕食小鱼的场景，这种美丽的东西并不像它看上去那么善良。
芋螺捕食小鱼的时候，会伸出长长的舌吻，它的舌吻上长了很多带毒的齿舌，一旦猎物靠近，它就会喷射出这些有毒的齿舌。
猎物一旦被射中，在短短的几秒钟之内就会丧失意识，然后成为芋螺的腹中餐。
右图是一个被同伴杀死的芋螺，它身上有飞剑一样的齿舌。
正是基于这种现象的观察，奥利维拉教授就开始着手研究毒素致死的原因，他从毒素中发现了几百种短肽，而且都具有神经毒性。
他当时就想说能不能研发成药物，他的疑问被在他们实验室实习的一个小伙子，就是右上图的麦金托什解答了。
当时，麦金托什刚刚高中毕业，即将开始他为期7年医学生涯，他就来到奥利维拉的实验室，想寻求一份实习的工作。
奥利维拉就把提纯短肽的工作交给了他，他也不负众望，在繁重的医学学习生涯之外，他都在实验室里面做短肽的提取工作。
他经历了7年，终于找到了w—芋螺毒素，也叫齐考诺肽。
齐考诺肽有惊人的止痛效力，它的止痛效果是吗啡的1000倍，但是却不具有成瘾性，所以这就给广大的癌症患者带来了福音。
齐考诺肽也在2004年被美国的食品药品监督管理局批准用于镇痛的治疗。
寻找海洋中的抗肿瘤药物
前辈科学家这种孜孜不断的追求精神，也在激励着我们。
我们实验室团队主要关注于两类物质，一类是从海藻中来源的多糖或寡糖，一类是从海洋动物当中来源的多肽或寡肽。
我们除了关注慢性肾衰和糖尿病并发症的治疗外，还关注着另一种重大疾病，就是肿瘤，尤其是转移性肿瘤。
大家可能说，癌症研究了这么多年，癌症药物也这么多了，还有必要研发它的新药吗？
答案显然是非常有必要的，因为癌症很复杂，它不是一个单一性疾病。
世界上没有两片相同的树叶，也没有两个完全一样的肿瘤病人，我们要做的就是研发更多药物，给临床医生更多可供选择的药物。
肿瘤另一个难治的原因就是肿瘤的转移，在脑部发现的肿瘤，有可能不是脑部原发瘤，有可能是从肺癌转移过去的。
但它有可能也是从乳腺癌转移过去的，甚至有可能是从皮肤黑色素瘤转移过去的。
这种转移性肿瘤更具有隐蔽性，更难被发掘。
有研究报道，在结肠癌比芝麻还小的时候，它就开始发生转移了。
这种肿瘤转移也是导致肿瘤治疗失败以及肿瘤死亡的一个重要原因。
多年来，我们试图寻找海洋中有没有一些活性物质，能够抑制肿瘤细胞的转移。
我们在萨氏海鞘中发现了一个含有56个氨基酸的多肽，其中含有12个半胱氨酸，能够形成致密的空间结构。
当我们用它作用于癌细胞时，我们看右图，右图上面的a图是一个正常的癌细胞。
当它作用之后，癌细胞周围的突触消失，细胞之间的连接也消失，细胞开始变圆，最后它失去了它的转移性，然后慢慢地死亡。
动物实验也表明它能够很好地抑制肿瘤的生长和转移。
另外，我们关注的一个海洋动物就是文蛤，为什么关注文蛤呢？
一个是在经典古方中有文蛤除瘤的记载，另外就是在海边的民间还流传着“文蛤除瘤”的传说。
并且我们观察蛤类生活的环境，它是生长在潮间带的，它要承受潮涨潮落的环境落差，但是这个蛤却非常长寿。
不知道大家有没有看过报道，世界上最长寿的动物，不是海龟，是蛤。
去年发现了一个叫“明”的蛤，它已经活了507岁，它最终死亡的原因是科学家要拿它做实验，搞清楚它到底活了多少岁。
也就是说蛤类可能有很强的抗逆性，所以我们就决定用蛤来做实验，但这中间还有一件有趣的事。
我们和大家一样，我们拿蛤做实验，蛤一打开就是肉，我们就拿这个肉先做实验。
经历了两年的时间，我们终于在肉里找到了一个抗肿瘤活性还挺好的蛋白，但是它的含量特别低，在一吨当中也就得到了几克。
但是我们做这个肉的时候会把体液挤出来，这样一吨就产生了两大桶的体液，体液怎么处理呢？
我们当时也好奇这里面到底有什么，就测了一下它的蛋白浓度，发现蛋白浓度还是蛮高的。
然后又拿它的出体物去测了一下抗肿瘤活性，就发现它的抗肿瘤活性比肉里面还要好。
接着我们就用这个体液来追踪它的活性，分离得到了一个多肽，我们叫它MML，它在抑制肿瘤转移方面也有很好的疗效。
大家可能都疑惑了，说以后我要是做文蛤的时候，是炒还是蒸呢？
其实无论是炒还是蒸都好，炒可能更入味，蒸可能更好地保存它的营养素。
但无论是炒还是蒸，我们都不能够达到吃文蛤就能防癌的目的，因为它的含量还真是太低了。
我们从文蛤中获得MML，作用于肺癌细胞时，发现它就是把这个细胞从它生长的原位，然后一下子就让它突触也消失了。
好像从一个煎鸡蛋变成了一个煮鸡蛋，然后慢慢地骤缩，失去了它的转移能力，并且慢慢地死亡。
动物实验也表明它能够很好地抑制小鼠肿瘤的生长和转移
肿瘤生长的微环境
随着对肿瘤转移研究的深入，我们发现单单抑制肿瘤细胞的转移能力，还不能够完全抑制肿瘤的转移，肿瘤的转移还需要合适的”土壤”。
1889年，英国医生Stephen Paget提出肿瘤转移的“种子-土壤”学说。
说肿瘤细胞具有向全身转移的能力，但是它在何种组织当中定植下来，一定是取决于这个“土壤”是否适合生存。
这个“土壤”也就相当于肿瘤生长的微环境，这是第一次提出了肿瘤微环境的概念。
肿瘤微环境指的是什么呢？
这就是肿瘤生长的一个环境。
我们做手术时切除的是整个瘤体积，这整个它全部都是肿瘤细胞吗？
其实不是的。
它还有蓝色的免疫细胞，还有棕褐色的成纤维细胞，还有上皮细胞，还有黄色的脂肪细胞，还有基底膜细胞以及它周围的血管，还有渗透在其中的因子。
这些共同组成了肿瘤的微环境，大家可能说，肿瘤这个体系里本身就有免疫细胞，为什么肿瘤还能肆无忌惮地生长呢？
因为肿瘤生长的微环境是一个免疫抑制环境，可能大家都听过肿瘤免疫治疗，肿瘤免疫治疗的目的就是要激发肿瘤微环境里的免疫细胞去工作。
但是肿瘤细胞特别狡猾，它要在这个地方定植，首先过来要和免疫细胞交朋友。
它一过来就会释放一些趋化因子，就相当于给了这些免疫细胞一些“糖丸”，告诉它们说我是你的朋友，你不要攻击我。
这些免疫细胞受了肿瘤细胞的诱惑，或者吃了人家的“糖丸”后，就变得立场不坚定了，要么就睁一只眼闭一只眼，要么就干脆变成了它的同盟。
所以现在肿瘤免疫治疗，就是要把被迷惑了的免疫细胞激发起来，让它们回到工作岗位上。
但是肿瘤免疫治疗又受到肿瘤微环境的影响，其中就有变成帮凶的肿瘤巨噬细胞的影响，我们又叫肿瘤巨噬相关细胞。
它本来的作用就应该像左图一样，张开它的大嘴，把这些入侵的肿瘤细胞吞噬掉，充当杀手的角色。
但是它却是一个不坚定分子，肿瘤细胞给了它一些趋化因子，给了他一些"糖丸"，吃完之后他就穿上了黄马褂，变成皇协军，开始帮助肿瘤细胞生长转移。
但是它还是一个不坚定分子，当在很好的环境教育下，也就是再给它一些因子，给它合适的诱导的情况下，他会脱下黄马褂，穿上它的蓝色制服变成警察。
现在动物实验也表明，如果我们抑制肿瘤里的 M2型巨噬细胞，让它脱下黄马褂，向M1警察型去发展时，小鼠的肿瘤生长就会受到抑制，小鼠的生存期也会延长。
现在我们做的工作，是用海洋中的活性物质作用肿瘤相关巨噬细胞，让它把m2型的肿瘤相关巨噬细胞变成m1型。
这项工作我们也正在进行中，我们也期待它能够获得突破，给肿瘤治疗带来更多的选择。
从研究到成果的应用还有很长的一段路要走，但是我们最终就想达到这样的目的，就是把肿瘤抑制在它的原位，然后从它的病灶部位连根拔起。
虽然这个过程还有很长的一段路要走，但是我们相信只要敢想敢做，我们终将会实现。
有一次，我在孩子的教室外面看到了这两句话，我觉得它适合小孩子也适合我们，我也想把这两句话送给大家。
用我们所有的想象去想，坚定我们的信念，用我们的所有努力去实现我们的信念。任何成功都源于我们不放弃、不怕失败的努力尝试。
随着我们对海洋科学探索能力的增强，不断有海洋中的新物种被发现，科学采样人员，包括水下机器人，可以带给我们更多的样品。
微生物学家、天然产物化学家，他们可以帮助我们获得更多的化学结构，化学合成以及修饰的人员可以更多地为我们提供药源。
计算机辅助筛选可以帮我们更快速拿到候选化合物，还有临床医学、临床药学以及药理学。
在大家的通力协作下，相信海洋药物未来可以为更多的疾病作出贡献。
在我们各个学科的共同努力下，也期待更多的年轻人加入海洋药物研究的队伍中，我们最终会建造中国的“蓝色药库”，实现海济苍生的梦想。
