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我接下来要讲的,可能跟各位今后都会息息相关,可能是大家总有那么一天会用得着的再生技能
在我开始演讲之前,请大家进行一个热身小测试。倒计时开始以后请大家屏住呼吸,直到倒计时结束
怎么样?是不是感觉有一点窒息的难受?
做这个测试主要是想让大家感受一下那些肺纤维化的患者平时的生活是什么样的,他们日常所感受到的就是这种窒息感。
他们每天都没有办法靠自己的肺来呼吸,要靠呼吸机来辅助,有的甚至需要人工肺来干预。到最后,有的病人在床上跪着去世,因为只有这种姿势才能让人最大可能的吸到氧气。
下面这个肺是文艺复兴时期最伟大的科学家,也是最伟大的艺术家达芬奇的巨作。
达芬奇是我们人类历史上第一位把肺的结构图画出来的科学家。他画出来的肺是非常精巧、精细的器官,一个由支气管和肺泡组成的、支持我们去呼吸交换的结构。
但是一旦肺的结构出了问题,后果是什么?
就像右边的图一样,肺发生了纤维化,肺变得非常硬。我们正常的肺是软的组织,但是肺纤维化的肺是非常硬的,以至于刀都割不动。就是严重到这种地步,以至于它没有办法维持正常的弹性,没有办法维持正常的支气管和肺的结构。
我们现有的所有药品,所有的输液方法和传统的手术技术都没有办法治疗这一类疾病,而这类疾病的病人量非常大,他们也非常痛苦。
为了解决这些问题,我们有什么办法吗?事实上有的,而且这个方法早在60年代就已经有了,它就是肺移植。
未来的希望:器官移植?器官再生?
1963年,James Hardy在美国密西西比医学中心做了人类历史上首例肺脏移植手术。什么叫肺脏移植?就是用张三的肺换给李四,打个比方,如果把人比喻成一部汽车,各个器官意味着汽车上的零件。
换肺意味着什么?换肺意味着我们家的车坏了,车轱辘掉了,我到隔壁的老张家把他们家的车轱辘顺着上在我们家的车上。
这里明显有问题。第一,供给缺乏,不一定能掌握老张家的车轱辘;其次,他的车轱辘换到你的车上,不一定可以装上,不一定型号能配。这就是我们器官移植上所说的免疫配型的问题。
由于供体不同以及免疫配型等等一系列问题,造成器官移植目前还是存在很多现实的困难。
过去的2018年,我们中国做了多少例肺移植呢?一共有403例。我们中国需要多少肺移植?
慢性阻塞性肺病以及支气管扩张、肺纤维化等等的病人加起来上百万。上百万和400多例中间有巨大的鸿沟,这是我们传统的器官移植方法无法解决的一个鸿沟。
所以我今天站在这里就是想讨论如何利用器官再生,特别是基于干细胞的器官再生来解决和跨越这个鸿沟。
器官再生这个概念从什么时候开始?应该从古希腊时期就有了。
器官再生医学的起源
左边这一幅油画收藏在费城博物馆里面,名为“被缚的普罗米修斯”。
普罗米修斯是伟大的为人类盗取天火的战士,因为触怒了天神,宙斯要惩罚他。每天白天有一只老鹰来吃他的内脏,晚上内脏又重新长起来,非常痛苦,日复一日的痛苦,永不停息的痛苦。但这就是我们古希腊人民对于器官再生的美好愿景和追求。
器官再生不仅仅是停留在神化,那些不值一提的低等动物,涡虫、海星、壁虎,它们有很强的器官再生能力。
上图右边这个涡虫,如果把它切成160段,每一段都可以长成一个新的涡虫,这是非常厉害的再生能力。为什么?因为涡虫体内25%的组成结构都是干细胞组成的。这就是关键:干细胞。
什么是干细胞?用科学的语言来讲,干细胞就是一种具有自我更新和分化潜能特性的细胞,起始于最开始的受精卵的胚胎。
你妈妈的卵子和爸爸的精子结合形成受精卵,就是干细胞的起源。这个干细胞从胚胎时就开始发育,最终分化到我们成年人身体的各个组织器官。
我们身体的绝大部分组织器官里面都有干细胞,只是到成年的时候,干细胞比例变得非常低,只有万分之一或者是十万分之一。
但是不管怎么样,这个干细胞是具有器官再生能力的。在我们成年人体内,这些干细胞可以帮助我们的器官形成再生修复的功能,把坏掉的组织修好是它主要的功能。
那么肺里面有没有干细胞?能不能用肺里面的干细胞来修复肺脏?
七、八年前,我还在国外做研究的时候就开始关注这个问题。为了找到肺的干细胞也是费了很大的心血。最终我们从大家经常听到的一个疾病——流感里面得到了启示。
这里提到的流感不是平时季节性的流感,不是平常症状表现为打喷嚏流鼻涕的流感,而是重症流感。
来自流感的启示
100年前,在西班牙开始了全世界流行的大流感。那个时候全世界因流感死亡5000万人,比第一次世界大战的死亡人数还多。即使我们科技高度发展的今天,人类依然谈流感色变。
禽流感等重症流感可以让一个人的肺在短短的2周内彻底毁掉,肺的固体状态会变成液态,整个肺可以用一根吸管就吸出来,这是对肺非常严重的损伤。
即使遭受这么严重的肺的损伤,如果病人可以挺过最难的2-3周,肺会慢慢长好,两到三个月就长成完好如初的肺。这里就存在一个肺再生的机制,所以我们就去找怎么样能让这个肺再生?
我们把因流感去世患者的肺切成上千片,对每一片进行观察的时候,发现当中棕色的细胞会形成原始的肺泡一样的结构,好像发挥着再生的作用。
好像在死亡的海洋中有一些新生的岛屿,有一些陆地的希望。所以我们就专注于这一类干细胞的研究,在成年的健康人肺里面找这一类肺干细胞的踪迹。
刚才提到肺是由支气管和肺泡形成的结构,支气管从喉咙下面开口,有23级分支,最终形成了末端上亿的肺泡。总的来讲,就像一棵倒长在喉咙里面的树一样,我们它称之为“呼吸的树状结构”。
图中这一棵漂亮的树,它的树干就是支气管的位置,我们就在这里面找到了大量肺的干细胞。
而且很有意思的是,不是在平滑的管状结构表面,而是在凹陷的结构上面,这上面的几个黄点就是凹陷的肺干细胞。
因为它需要在这里保存自己,所以大部分时间都处于冬眠的静息期,只有当肺的炎症、损伤把它激活之后,它才会往凹陷的位置迁移,然后去修复肺的损伤,这就是干细胞精巧的保存方式。
这个干细胞从凹陷位置爬出以后跑到肺里面,就长成绿色的树状呼吸结构,有支气管和肺泡,是非常漂亮的结构。
肺干细胞再生出新的支气管和肺泡
成年人肺里面的干细胞是可以培养的,不过干细胞的培养一直是干细胞领域的难题。
为了给它培养干细胞,我们给它营造了一个胎儿期的环境期,短短4周内我们可以把肺的干细胞从上千个扩增到上亿个,这是非常强大的扩增能力。
扩增以后,我们把干细胞用来做什么呢?我们用水母的绿色荧光蛋白标记干细胞,干细胞变绿以后,就把它移植到小鼠的肺里面,然后可以看到在小鼠的肺里面长出人肺的结构。
我们叫它Chimera,它是古希腊特殊的神兽,它是狮头羊身的神兽,叫Chimera,所以科学家们用Chimera比喻两个物种之间的嵌合。这个肺就是人鼠嵌合肺,它兼有人和鼠的特征。
当然我们废这么大的劲不光是为了做这个嵌合肺,我们最终想研发出干细胞的新药,研发出全球首创的“干细胞新药”,解决全球的肺干细胞治疗的问题。
要想开发这个干细胞新药,我们需要和传统的药物做很多的结合和创新。大家平时都吃过药,觉得药就是化学药品,没有听说过细胞还可以用来做药,实际上这已经慢慢开始兴起了,我们称为“干细胞新药工业”。
在我们这一代人身上已经开始,在中国从0开始突破。我们通过一系列的操作,把干细胞从患者的肺里面取出来以后,在体外进行规模化的扩增,扩增之后运输到医院给到患者的体内,这叫自体干细胞移植。
我们跟吉美瑞生合作,来进行GMP干细胞生产,使它最终可以用到临床和日常的治疗当中。
我们早在2016年就开始了全世界第一例肺再生的修复临床试验,是和一家医院共同开展的。
这一位病人我印象非常深刻,是一位姓彭的老先生,他当时来的时候病情非常严重,被家属搀扶着进来,肺活量只有正常人的20%,肺弥散功能比如换气等只是正常人的10%。
这是一个非常严重的呼吸疾病患者,我们给他进行了治疗。他有一个支气管出现囊状的扩张结构。在移植干细胞一年以后,这种教科书上说的永久性损伤结构通过干细胞得到了修复,我们看到区域内的损伤结构得到了比较好的修复。
而且他的肺功能从10%提升到97.3%,说明这是一个非常成功的治疗方法。这一位老先生现在还健在,让我非常欣慰。我经常会和他沟通,了解一下他现在的状况。
还有一位姓梁的先生早年得过肺结核,他这一侧的肺就变成了白色,是一个空洞肺损毁。
在医院接受治疗以后,就有大量新生的肺组织产生了,所以这个病人也恢复得非常好。
上面这位患者叫老周。他之前支气管呼吸非常困难,从5、6秒呼吸一次到现在可以爬7、8楼,恢复得非常好。根据我们的统计,有80%的患者都可以得到显著的提升,这在统计学上有显著的意义。
目前我们还在全国和世界范围内推进我们的临床研究。2017和2019年,我们两度获国家卫健委国家干细胞临床研究的项目,与合作医院的呼吸科团队合作,做肺干细胞再生的临床研究。
另外,今年3月份我们还通过国家药监局的受理,第一代干细胞新药REGEND001细胞制剂获得国家药监局1类新药临床试验受理。
我们通过技术、药品这两条路径,目前在持续开发干细胞新药。希望在不远的将来,可能2到3年之后,这个技术可以惠及更多的人群。
除了第一代干细胞技术之外,我们还在做第二代干细胞技术。
有一种更加复杂的操作,就是结合基因工程的方法。基因工程可以对很多细胞的现状进行修改,如果让它跟干细胞结合起来,可以做出一些特殊功能的干细胞,再把具有特殊功能的干细胞移植到人体内之后,就可以做出一些有特殊功能器官的“增强人”。
我们现在已经做成一件事情了,就是我们用一种叫抗菌肽的基因来修改了我们肺干细胞,让我们肺干细胞穿上对抗感染的“盔甲”,这样患者以后原则上一般不会受普通细菌的感染,具有特殊的抗菌能力。这对于临床上反复感染无法治疗的患者有非常大的价值。
除了肺之外,我们还在做其他器官的再生修复工作。这就是新鲜出炉的成果,是我们培养的肾干细胞。
肾的干细胞从哪里来?从肾穿刺或者是尿液中来。肾干细胞同样可以移植到小鼠的肾里面,然后形成人鼠嵌合肾,可以帮助小鼠行使它的肾脏过滤重吸收的功能,可以排尿。
我们可以结合三维支架做人工肾。今后我们把肾的干细胞种到肾脏的三维支架上面,希望不远的将来可以做成供移植的肾脏,或者是用来修复移植的肾脏。
或许不久的将来,超市的货架上摆着肺和肾,可以根据需要去选购。所以,通过这种方式,其实我们是想解决急性、慢性肾衰竭、尿毒症等等对我们健康造成危害却还没有有效治疗方法的疾病。
再生医学哪怕不是唯一的希望,我认为也是最大的希望。
肝脏、肠道、子宫,还有一系列我们提到或者是没有提到的器官,我们都会在不远的将来和全世界科学家一起实现它们的再生修复。
未来20年,相信我们可以拿出20套器官再生修复的整体解决方案,它带来的直接后果就是人类整体平均寿命可以提升20岁。
在座各位应该感到非常欣慰,因为你们都可以享受到这20套器官再生修复方案带来的20岁寿命提升。